MHC MOLEKÜLLERİ VE HLA

MHC Nedir?

Vücudumuzun yabancı dokuları, hücreleri, molekülleri tanıması için özel bir kompleks bulunmaktadır ve bu komplekse Major Histokompatibilite (MHC) veya Büyük Doku Uygunluk Kompleksi denilmektedir.normalde bir bireye anneden ve babadan geçen genlerden yalnızca bir tanesi aktif olarak molekül kodlar, diğeri ise susturulur. MHC ise kodominant olarak eksprese edilir yani hem anneden hem de babadan geçen genlerin tamamı kodlama yapar.

ilginç bir bilgi ??? 😱
MHC, organizmanın en polimorfik genlerinin bulunduğu bölgedir.  nokta mutasyonları, gen dönüşümleri ve parça değişimleri gibi nedenlerle MHC genlerinde yeni polimorfizmler oluşuyor  bundan dolayı MHC genlerindeki çeşitlilik artmaya devam etmektedir. MHC' nin bu kadar poliformik olması sonucu tüm dünyayı etkileyebilecek ölümcül bir hastalık ortaya çıksada yaşamaya devam edecek bireylerin olabileceği bir gerçek haline gelmektedir.

MHC, çoğu immün sistemde önemli rolleri olan kromozom 6'nın kısa kolunda bulunan geniş bir 128 gen ve 96 psödojen kümesidir. Geleneksel olarak, MHC ilgili fonksiyonlara sahip olan gen gruplarını içeren sınıflara ayrılır; 

MHC sınıf I ve II genleri, hücre yüzeyinde görüntülenen proteinler olan insan lökosit antijenlerini (HLA) kodlar. İnsanlarda ilk kez lökositlerde bulunmasından dolayı bunlara Human Leukocyte Antigen (HLA) ismi verilmiştir.

MHC Molekülleri ve İşlevleri?               

İnsanlarda,

 MHC sınıf I molekülleri klasik (sınıf la):

→HLA-A

→HLA-B

→HLA-C'yi 

ve klasik olmayan (sınıf Ib):

→HLA-E

→HLA-F

→HLA-G

→HLA-H'yi içerir.

 MHC I moleküllerinin ana görevi intrasitoplazmik yerleşim gösteren yabancı antijenleri (tümör antijenleri ve virüsler) CD8+ sitotoksik T hücrelerine sunmaktır. 

MHC sınıf II molekülleri ise HLA-DP, HLA-DQ ve HLA-DR’ dir. MHC II moleküllerinin görevi fagositozla internalize  edilen bakterileri CD4+ yardımcı T hücrelerine sunmaktır.

HLA B-27

   HLA B-27, MHC sınıf I moleküllerine aittir. Başlıca görevi, hücre içi peptitlerin CD8-pozitif T lenfositlere sunulmasıdır. Bu MHC sınıf I kısıtlamalı T hücreleri, sitotoksik veya düzenleyici fonksiyona sahiptir. Bu lenfositlerin aktivasyonları; sunulan peptitler, “kendi” antijeni yanlış tanınırsa, uyumsuz bir otoimmün tepkiye, "kendi" olarak tanındığında ise toleranslara veya "kendi" olmayan "antijenlerin sunulması durumunda hücre aracılı immünitenin aktivasyonuna yol açmaktadır.

Kromozom 6p21.3 üzerindeki Ana Histo-uyumluluk (MHC) bölgesinde bulunan HLA genleri, Çölyak hastalığı (CD), Tip 1 Diyabet (T1D), Romatoid artrit, MS ve diğerleri gibi pek çok otoimmün hastalıkta rol oynamaktadır.

AYRIYETEN BAKNIZ:

T hücre aktivasyonu:

T hücresi reseptörüne (TCR) antijenin bağlanması ve sinyal iletimi ile aktifleşir. Bu antijenler diğer hücrelerin yüzeyinde bulunan peptidlerdir.

Peki nasıl oluyor:

Bu peptidler major histokompatibilite kompleksinin (MHC) protein oluklarına bağlanmasıyla T hücre reseptörleri için yani antijen sunumu için gerekli ligand (peptidler + MHC kompleksi) oluşur. Peptid-MHC kompleksinin T hücresi reseptörüne bağlanması bir seri biyokimyasal olayı tetikler. Bu kimyasal olaylar da T hücre aktivasyonuna sağlayacaklar.

Farklı reseptörlerin bulunması gerekir çünkü;

Farklı bölgelerdeki patojenlerin ortadan kaldırılması için farklı yöntemler gerekir. Örneğin: Stafilokok, sreptokok ve birçok gram negatif basil hücre dışı ortamda sağkalırken virüsler ve bazı Listeria benzeri bakteriler hücre içinde yaşar bundan dolayı bunların ligand-reseptör uyumunu farklılık göstermektedir. T hücreleri hücre dışı patojenleri CD4 ile hücre içi patojenleri CD8 yüzey markırı eksprese eder. Bunların uyarılmış şekli ise CD4+ ve CD8+ ile gösterilir.

CD4+ nasıl etki eder?CD4+ T hücreleri sitokin ve çözünür medyatörler üreterek hücre dışı patojenleri temizler

CD8+ nasıl etki eder?

CD8+ T hücreleri hücre içi organizmalarla enfekte hücreleri doğrudan lize eder yani parçalar.

işte MHC kompleksi hangi ligandın hangi reseptöre (CD4+ veya CD8+) gideceğini belirleyen temel kompleksimizdir.

 Ancak yine de patojenler proteinlerini  MHC oluğuna birleşmeyecek biçimde modifiye olurlar. MHC, organizmanın en polimorfik genlerinin bulunduğu bölgedir.
 MHC kompleksinin polimorfik bir yapıda oluşturulmasından dolayı bu sorunu bir nebze atlatıyor.

MHC molekülleri kişinin kendi  antijenleri ile yabancı antijenleri birbirinden ayıramaz. yani antijen bağlanma yarığına uygunsa her antijen bağlanıp sunulabilir. Hatta normal şartlarda  MHC moleküllerine bağlanan antijenlerin hemen tamamı kendi antijenlerdir. Buna rağmen organizma kendi antijenlerine reaksiyon oluşturmaz. Çünkü kendi antijenlerine karşı reaksiyon oluşturabilecek T hücrelerinin hemen tamamı yok edilmiştir. yok edilmeyenler ise sıkı bir şekilde bir nevi insan vücudunda hapis edilmiştir.